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爱游戏最新版下载:PhenoImager应用方案揭示SARS-CoV-2感染者并发骨质疏松症的机制


发布时间:2022-08-16 15:07:15 来源:爱游戏登陆 作者:爱游戏下载入口


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  原标题:PhenoImager应用方案揭示SARS-CoV-2感染者并发骨质疏松症的机制

  自新型冠状病毒(严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2,SARS-CoV-2)爆发以来,已造成3.5亿例感染病患和超过500万患者死亡。除肺炎症状外,患者常会伴随一系列肺部及肺外并发症,如呼吸衰竭、嗅觉丧失、肌无力等。近日,来自香港大学李嘉诚医学院的杨伟国教授研究团队在Nature Communications杂志上发文,揭示了SARS-CoV-2感染者并发骨质疏松症的机制。

  骨骼系统(skeletal system)是脊椎动物的器官系统之一,主要包括骨骼、关节与韧带。在整个生命过程中,骨骼系统经历持续的骨组织形成(formation)和吸收(resorption),这个重塑过程受到许多因素的干扰,特别是代谢改变和荷尔蒙变化。骨形成和吸收之间的不平衡也会由各种慢性炎症性疾病引发,进而导致系统性骨质疏松症和骨折风险增加。

  小编带来这篇研究论文所关注的科学问题来源于一个临床现象:COVID-19重症患者的骨密度(BMD)明显低于非重症患者。与此相关的一系列临床经验让作者提出一个还没被解答的问题:新冠如何诱发骨质流失?

  为了排除治疗用药的干扰,作者在疾病动物模型中开展研究。首先,作者建立金色叙利亚仓鼠SARS-CoV-2感染模型,并检测其感染后急性期(感染后4天,4dpi)、恢复后阶段(30dpi)以及慢性期(60dpi)的股骨远端干骺、胫骨近端干骺和腰椎骨密度变化(图1a-c)。小梁骨结构(bone trabeculae)定量分析结果显示,与对照组仓鼠相比,SARS-CoV-2病毒感染仓鼠在感染后第4天就出现显著的小梁骨数量、体积和密度下降以及骨矿物质密度降低表型(图1d)。这种表型在感染后的60天内日渐加重,感染组仓鼠小梁骨体积是对照组的50%(60dpi,详见原文补充材料结果)。这些结果表明SARS-CoV-2感染导致仓鼠不同部位的骨骼骨质流失现象显著。

  接下来,作者把目光集中在骨质流失的原因上。实验采用传统方法:检测抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)阳性细胞的破骨细胞(osteoclast,OC)数量表征骨吸收能力;检测组织碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和骨钙素(osteocalcin)表达水平表征骨形成能力。结果显示,在破骨能力增加两倍的同时(图2d,4dpi和30dpi),成骨能力并无变化(参见原文补充材料)。

  为了进一步研究破骨细胞数量增加的原因,作者详细检测了促进破骨细胞分化的基因表达水平、破骨细胞前体细胞数量变化以及破骨细胞活性相关分子的蛋白表达水平。证实破骨祖细胞增多且表达TRAP的CD68阳性细胞中I型白介素1β受体IL-1RI显著上调(骨组织IL-1β表达水平并无变化),表明SARS-CoV-2感染导致破骨级联反应(osteoclastic cascade)的激活,从而引起长骨和轴向骨骼中小梁结构的破坏。

  找到SARS-CoV-2病毒引发骨质流失的机制后,作者转而回答了另一个关键问题:炎症性骨质流失是否是由骨组织的直接SARS-CoV-2感染引起的?

  研究人员通过一个设计巧妙的多重荧光免疫组化(mIHC)实验回答了这一问题。在同一张股骨远端干骺端病理样本中检测SARS-CoV-2核衣壳蛋白(NP)、血管紧张素转换酶2(ACE2)、TRAP、CD68和IL-1β表达,并分别对比实验组和对照组仓鼠骨膜(P区)、小梁(T区)、滑膜(S区)上述分子和病毒RNA的表达情况。结果表明,几个区域中均无病毒感染迹象(图3a-b)。有趣的是,虽然没有检测到病毒的直接感染,但干扰素γ(IFN-γ)及其下游信号(IRF1和IRF2)的表达在SARS-CoV-2感染仓鼠的骨组织中显著上调(图3d,4 dpi)。

  此外,一系列细胞因子表达的变化表明骨组织内存在类似抗病毒免疫反应的炎症信号,且部分关键炎性细胞因子(IL-1β、TNF-α、IFN-γ等)与CD68+巨噬细胞的表达存在相关性(图4a-d)。不仅如此,在SARS-CoV-2感染仓鼠的骨表面还检测到显著上调的转录因子NF-κB表达(图4e)。加之大量不同鼠龄样本破骨细胞在IL-1β刺激条件下的形态、活性及功能分析数据(包括抗体中和后检测,详见原文),研究人员最终证实:来自呼吸系统的一系列促炎细胞因子,是导致病理性骨吸收表型的主要介质。

  至此,文章顺利收官。作者根据已有的研究结果提出SARS-CoV-2病毒导致病理性骨吸收模式图(图5),提示我们在进行新冠治疗的同时一定要密切监控骨密度变化,预防并发骨质疏松症的风险。当然,最好是做好防控工作,远离病毒侵害。

  面对SARS-CoV-2这场世界范围内的大考,我们还有很多事情要做。在各个环节中,生物-医学行业的高效运作为对抗疫情提供必不可少的理论支持。两年多时间里,科研工作者和时间赛跑的案例屡见不鲜。今天这篇文章的作者就是利用PhenoImager全套方案(染色试剂-成像设备-AI分析)的优势高效完成了多重荧光免疫组化实验。相信在我们的努力下,疫情很快会过去。

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