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爱游戏最新版下载:JOH:在研乙肝新药JNJ-3989(ARO HBV) 联合用药2a期临床研究结果发表


发布时间:2022-08-21 18:43:52 来源:爱游戏登陆 作者:爱游戏下载入口


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  原标题:JOH:在研乙肝新药JNJ-3989(ARO HBV) 联合用药2a期临床研究结果发表

  研究主要目标是确定 JNJ-3989 在慢乙肝患者中多递增剂量的安全性和耐受性。次要目标是确定乙肝表面抗原(HBsAg)从第 0 天到给药后最低点的减少。探索性目标包括检测 HBV RNA、乙型肝炎核心相关抗原 (HBcrAg) 和 HBeAg从第 0 天到给药后最低点的减少 、JNJ-3989 加 NA 至第 392 天的持续抗病毒活性或 JNJ-3989 加 NA 和 JNJ-6379 至第 168 天的持续抗病毒活性,并评估给药间隔。

  符合条件的患者被分配到队列 1b 至 12(每个队列 4 至 12 名患者),接受三次皮下 JNJ-3989 用药。受试者分配及用药剂量方案见下图

  在整个研究过程中,所有患者都接受了 NA 治疗。NA 抑制的患者继续他们目前的治疗用药(恩替卡韦或替诺福韦),NA 初治患者接受恩替卡韦或替诺福韦(两者之间的选择由研究者自行决定)。患者在第 0、7、14、28、42、56、70、84 和 112 天,研究结束时访问诊疗机构进行 JNJ-3989 用药或安全性和有效性测量。同意额外随访的患者在第 168、224、280、336 和 392 天就诊。

  研究招募了 84 名患者,大多数患者为男性(69.0%)、亚洲人(82.1%)、接受 NA 治疗(77.4%)和 HBeAg 阴性(73.8%),中位年龄为 45.5 年(25 到 66)。所有患者都接受了所有预期剂量,没有中断或减少给药。

  三剂量 JNJ-3989 加 NA 在 112 天用药期间耐受通常良好。在这 112 天期间有两名患者报告了三起 SAE,都被认为与研究药物无关。最常见的可能与 JNJ-3989 相关的 AE 是注射部位的 AE,包括变色、红斑、瘀伤和皮疹,这些都是短暂的和轻微的。据报道,有1例轻度 1 期急性肾损伤 AE 与 JNJ-3989 相关。

  没有关于丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 3 倍正常上限和总胆红素 2 倍正常上限的报告。两名患者 (2.4%) 在研究治疗的第一天出现轻度高胆红素血症,持续 5 天和 7 天,分别被认为可能和可能与 JNJ-3989 相关,并且与其他临床相关实验室发现无关。队列 3b、4b、5b 和 8 报告了 5 起轻度 ALT 升高,其中 2 起报告为 AE:队列 3b 中第 85 天1 起无症状的非药物相关峰值 ALT 为 130 U/L,1 次可能与药物相关。血清 ALT 异常,队列 4b 中第 69 天达到 ALT 136 U/L 的峰值,代表了 112 天治疗期间出现的最高 ALT 升高。

  三剂 JNJ-3989 与 NA 加 JNJ-6379(队列 12)联合用药耐受性良好。在队列 12 中,没有报告停药。5 名患者发生 1 级、短暂的孤立 ALT 升高(57 至 122 U/L),并在继续给药期间消退。

  在 Q4W 给药队列中,HBsAg 降低的程度与 HBeAg 状态或治疗史没有显著差异,但也应考虑到 HBeAg 阳性患者的数量有限。在研究开始前未接受过 NA(队列 8)或 NA 抑制(队列 9)的 HBeAg 阳性患者中观察到类似的 HBsAg 下降。

  从第 0 天到第 112 天,在基线时可量化水平的患者中,所有队列中都观察到 HBV DNA 降低,所有这些患者都同时接受了 NA 治疗。

  在 392 天期间没有报告与研究药物相关的 SAE。ALT 升高不常见、轻微、可自我解决,并且与 HBsAg 降低程度无关。

  JNJ-3989 治疗导致 HBsAg 降低,而 HBeAg 状态或抗病毒治疗状态没有显著差异,表明 JNJ-3989 在主要慢乙肝亚群中具有药理活性。

  siRNA 显著敲低 HBsAg 导致宿主对 HBV 的持续控制后,是否会增强免疫控制仍有待在未来的研究中进行检验。

  在探索 JNJ-3989、NA 和 JNJ-6379 三联用药队列研究中观察到安全性与之前报道的 JNJ-6379 和 CAM 的安全性一致。该队列观察到抗病毒活性与 Q4W 给药 JNJ-3989 的其他队列相当。然而,由于治疗持续时间短,很难在该方案中表征 JNJ-6379 的抗病毒作用,因为 cccDNA 的丢失是由于肝细胞更新导致的,这种更新发生在较长的时间范围内。观察到 HBV RNA 大量减少,这可能是由于 JNJ-6379 直接抑制 HBV RNA 释放所致。


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