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爱游戏最新版下载:可同时抑制新冠和乙肝病毒感染昆明理工联合研发首创新药叶下珠素可靶向宿主新靶标实现广谱抗病毒


发布时间:2022-09-05 12:38:34 来源:爱游戏登陆 作者:爱游戏下载入口


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  对于重要的研究成果,往往存在激烈的科研竞争,论文首发权很重要。正式发表前,本论文已经过 Nature 期刊四轮的审稿,但是考虑到论文首发权的重要性,团队决定通过 Protein & Cell 的绿色通道加速评审发表。确保我们团队是 hnRNPA2B1 的首个小分子激动剂的发现者。 昆明理工大学科院教授说。

  研究中她和合作者发现,叶下珠素属于靶向宿主药物,它在能结合并激活 hnRNPA2B1 之后,会开启天然免疫机制,从而对病毒发起 强反击 。

  从作用机制和化学结构方面来说,这属于首创 1 类新药。由于叶下珠素具有广谱的抗病毒能力,故其应用也比较广泛。

  其一是作为乙肝治疗药物;其二是开发治疗新型冠状病毒肺炎和腺病毒性肺炎等系列药物;其三是进行广谱疫苗的佐剂开发。

  其中,疫苗佐剂(Adjuvant)能以非特异性的方式,改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答,进而发挥辅助作用。而叶下珠素可通过激活 hnRNPA2B1,来提高人体自身免疫能力,因此可用于开发广谱疫苗的佐剂。

  云南,是中国生物资源、天然药物资源和民族医药资源最丰富的省份,素有 植物王国 动物王国 微生物王国 药材之乡 生物基因宝库 的美誉。

  据中药资源普查统计,全省中药材资源种类 6559 种,占全国种类总数的 51.4%,民族药资源有 2000 多种,民间验方有 10000 多个。

  然而,当前中国主流天然药物研发模式仍面临如下瓶颈:多数天然药物没有明确的靶标;优化研究不够,几乎无法开展系统性和理性的构效关系研究;成药性研究不深入;生物学研究和化学研究割裂等。

  近十年来,团队一直致力于开发和利用西南民族药资源,以进行天然药物化学生物学研究工作。

  具体可概括为两个递进的研究过程:1)基于西南民族药临床药用,发现新型活性天然分子,尤其是具有抗病毒活性的分子;2)开展结构优化,提高天然分子的精度(高效低毒的先导分子);3)以高精度天然产物分子作为引导,来进行新靶标发现和生物学过程的调控,从而理解小分子作用机制。

  天然小分子,是研究中的 常客 。它是生物体合成的次生代谢产物,是大自然献给我们的瑰宝,具有超乎想象的新颖化学结构,结构多样性和丰富性令科学家叹为观止。

  云南省具有丰富的中药(民族药)资源和用药经验。几千年来,用于防病治病的中草药,也是凭借其中各种化学成分在起作用。因此,天然产物一直是发现可治疗重大疾病的药物、或重要先导化合物的主要源泉,例如水杨酸(阿司匹林)、、青蒿素、麻黄碱、青霉素和紫杉醇等。

  人在云南的,在天然药物研究上颇具天时和地利。再加上多年的辛苦耕耘,该团队提出了能高效发现并快速组装活性分子和揭示靶标蛋白及其作用机制的新策略。其中,云南丰富的中药(民族药)使用经验,驱动和指引了相关天然药物资源分子的发现。

  这些天然药物资源分子结构骨架丰富、生物活性多样,是连接靶标大分子与疾病的天然桥梁,并能产生可逆性的、可控性的生物学变化。

  更进一步,以这些天然药物资源分子为引导,研究新的生物学或药学靶标、新的信号转导通路和新的作用机制,就能突破新靶标发现的瓶颈。正是基于这些新靶标,课题组才得以进行理性设计和发现首创新药。

  说: 我们探索出来的路径,突破了当前经典药物研发模式面临的瓶颈,对于加快原始创新药物的发现具有重要的科学和战略意义。

  正是基于上述策略,该团队从抗乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus)民族药中,发现并通过构效优化得到天然新型倍半萜衍生物 PAC5,该分子可同时抑制乙肝病毒和新型冠状病毒的体内感染。此外,课题组一项尚未发表的论文证实,PAC5 还能抑制其它多种病毒。

  而在此次研究中,该团队重点研究了 PAC5 对乙型肝炎疾病的治疗效果。PAC5 前体来源于叶下珠属的一种植物,因此他们将 PAC5 命名为叶下珠素(Phyllanthine),并将其简称为 HB-43。

  其中,叶下珠素的名字受到屠呦呦等人发现的青蒿素启示,HB-43 指的是课题组合成的具有治疗乙肝功能的系列衍生物的 43 号化合物。

  据统计,全球乙肝感染人数超过 2.57 亿,中国感染乙肝人数超过 9000 万(占全球 35%)。

  乙肝是一种慢性病毒性疾病,由乙型肝炎病毒引起。慢性乙肝通常会导致肝硬化和肝癌,晚期肝癌患者的平均生存期低于 2 年。尽管疫苗已经有所普及,但是预计乙肝依然是一个大病种,预计 2060 年仍有大约 2700 万名乙肝患者。

  目前,乙肝治疗仍以核苷类和干扰素为主,药物的 HBsAg 转阴率低,不能达到临床治愈。基于多种机制的其他药物仍处在临床阶段,以求找到突破性疗法。

  然而,绝大部分临床药物仍属于直接作用的抗病毒药物,易产生耐药性。这些药物中的生物技术药,则面临脱靶的问题。因此,迫切需要研发新靶点、新机制的抗乙肝药物,以实现功能性治愈,甚至完全治愈。

  1. 乙肝模型小鼠口服 HB-43 后,血液中的乙肝 e 抗原 HBeAg 和乙肝表面抗原 HBsAg 都被清除,肝脏中的 HBV 共价闭合环状 DNA(cccDNA)基本清除,同时显著减轻肝损伤,实现了功能治愈且停药后不反弹,突破了当前乙肝临床治疗的瓶颈问题。

  2.HB-43 分子具备安全性,口服用药的患者依从性高,可规避已上市乙肝药物的弊端和毒副作用。

  3.HB-43 分子能够靶向 A2B1,开启天然免疫机制,形成对病毒的 反击 。HB-43 属于靶向宿主药物,机制优于核苷类等临床一线抗乙肝病毒药物,是真正意义的 Me-Only、First-in-class 1 类新药。

  4.HB-43 分子已获得中国和国际 PCT(Patent Cooperation Treaty,专利合作条约)专利授权,具有坚实的技术壁垒和专利壁垒。

  5.HB-43 分子具有广谱的抗病毒能力和联合用药的潜力,为以后增加适应症提供了无限可能,亦为将来未知病毒性疾病的暴发提供了战略储备。

  据介绍,此次研究首次证明了异质核核糖白 A2B1(hnRNPA2B1)在广谱抗病毒治疗中的成药性,并揭示了基于宿主靶向的抗病毒新机制。

  hnRNPA2B1 是病原体 DNA 的核传感器,在抗病毒先天免疫反应中起着至关重要的作用,具有非常重要的生物学功能。通过生物素探针和荧光探针证明 PAC5 能够结合并激活 hnRNPA2B1。

  其中,hnRNPA2B1 会被激活形成二聚体,并从细胞核转移到细胞质。在细胞质中,hnRNPA2B1 可进一步激活 TBK1-IRF3 途径,从而导致 I 型干扰素(IFN,Interferon)的产生。

  随后,I 型干扰素可引起 STAT1/2 的磷酸化增强,进而激活干扰素刺激基因(ISGs,Interferon-stimulated genes),以表达和发挥抑制病毒感染作用。

  由于叶下珠素属于靶向宿主药物,在机制上优于核苷类药物,属于 Me-Only、First-in-class 1 类新药。进一步地,此次研究还有望解决乙肝治疗领域的一些局限问题。

  目前乙肝治疗以核苷类和干扰素为主,所有药物的 HBsAg 转阴率低,不能达到临床治愈。而叶下珠素有望实现功能性治愈,甚至完全治愈。

  近日,相关论文以《异质核核糖白 A2B1 激动剂有效抑制乙肝病毒和新型冠状病毒奥密克戎变种的体内感染》()为题,发表在 Protein & Cell(IF 15)上。

  南方医科大学基础医学院教授和博士研究生陈宇,香港大学微生物学系助理专职研究员蔡建飘为并列第一作者 [ 1 ] 。昆明理工大学生科院教授、灵长类转化医学研究院副教授,南方医科大学教授、以及香港大学微生物学系助理教授教授为共同通讯作者。

  如前所述,论文原本已经过 Nature 期刊的四轮审稿。其中一位审稿人评价称: 首个 hnRNPA2B1 小分子激动剂的发现将为研究‘免疫赦免’细胞核中的识别自身和非自身核酸的分子网络提供了有用的工具,并为细胞核中启动抗病毒天然免疫反应以及自身炎症的 DNA 传感器提供机制见解。 后来转投 Protein & Cell,审稿人同样认为这是一项创新型研究。

  此次成果也是该团队长期开展中药 / 民族药抗病毒药物研究的结晶。在近 20 项国家和省部级科技项目(总经费 1000 万)支持下,经过长达 10 年技术和成果积淀,他们才发现了这一全新的高活性抗乙肝病毒临床前候选化合物叶下珠素。

  期间经历研究缘起、叶下珠素的发现、叶下珠素体内抗乙肝病毒活性研究、叶下珠素靶标发现和机制研究、叶下珠素体内抗新型冠状病毒活性研究等阶段。

  说: 该研究可追溯到我在中科院昆明植物研究所读博期间的课题,那时候开始接触到傣族药用植物——叶下珠。这让我对云南丰富的药物资源和民族用药经验印象深刻,也对天然产物研究产生了强烈兴趣。但那时还没有分离和发现叶下珠素 HB-43。因此,这个阶段算是缘起。

  直到 2016 年进入昆明理工大学工作,建立自己实验室以后,她才从叶下珠植物中分离得到更多的抗病毒活性天然分子。这些天然分子有抗病毒活性,但同时也具有细胞毒性,因此他们提出新策略对这些天然分子进行结构优化,基于这些前体合成了一系列新型倍半萜衍生物,叶下珠素 HB-43 是其中一个。相对于前体,叶下珠素 HB-43 的抗乙肝病毒活性提高了 100 倍,毒性降低了 1000 倍。

  发现叶下珠素 HB-43 后,课题组又与南方医科大学的教授合作研究叶下珠素 HB-43 的抗乙肝病毒体内活性。期间发现,在感染野生型和耐药性 HBV 的小鼠中,口服 HB-43 后,乙肝 e 抗原 HBeAg、乙肝表面抗原 HBsAg 和 HBV 共价闭合环状 DNA(cccDNA)都被清除,同时可显著减轻肝损伤,实现了功能治愈且停药后不反弹。

  对于这些结果,他们非常兴奋,决定进一步阐明叶下珠素 HB-43 的靶标和作用机制。

  接着,该团队通过设计合成叶下珠素化学探针,以及 基于活性的蛋白质组学分析 (Activity-based Protein Profiling,ABPP)的技术来发现叶下珠素的作用靶标。

  说: 我们与本校的灵长类转化医学研究院的副教授进行合作,一起解析组学数据。随后,hnRNPA2B1 这个蛋白开始进入我们的视野。最终经过多种细胞株、多次免疫共沉淀实验和荧光探针实验,证实叶下珠素是 hnRNPA2B1 的高选择性和强效激动剂。

  一旦发现该靶点,靶点下游的通路很快被揭示。hnRNPA2B1 被激活形成二聚体,并从细胞核转移到细胞质。在细胞质中,hnRNPA2B1 可进一步激活 TBK1-IRF3 途径,从而产生导致 I 型干扰素。

  随后,I 型干扰素会引起 STAT1/2 的磷酸化增强,干扰素也会被激活,进而能刺激基因表达和发挥抑制病毒感染的作用。

  由于叶下珠素能够靶向 A2B1,从而开启天然免疫机制,以形成对病毒的 强反击 。因此,课题组想到叶下珠素是否对当下正流行的新型冠状病毒奥密克戎变种具有抑制作用?

  于是和香港大学教授进行合作。研究结果显示,叶下珠素确实能显著提高新冠病毒感染的小鼠或黄金仓鼠的存活率。组织病理学分析表明,治疗组小鼠的肺间歇性损伤显著减轻。机制研究提示,叶下珠素抑制新冠病毒体内感染也是依赖于 hnRNPA2B1 蛋白。

  研究中,该项目曾因为靶标和机制的问题一度停滞,产出的组学数据无从下手,多次寻求合作未果,直到遇到灵长类转化医学研究的博士。

  博士具有多年的组学数据分析经验,擅长各类生物信息学分析,最重要的是他的研究兴趣和我们很匹配。当我和他说起遇到的困难时,他欣然帮忙,不计报酬。他说做这些事纯粹是兴趣使然。 表示。在他的帮助下,该团队找到了叶下珠素的作用靶点,打通了下游的分子信号通路。

  此外,和南方医科大学的教授和香港大学的教授也是在合作中,建立了深厚的友谊。大家不分彼此,为了共同的科学问题一起探索和努力。 她说。

  首先是叶下珠素后续开发和临床转化。目前,其已完成叶下珠素的工艺优化和放大、质量标准、临床前药物有效性、靶点和机制研究、药代、急毒等临床前研究等重要内容也已完成。

  后续则需进一步完成长毒、制剂研究等工作,准备资料进行临床申报,随后进行临床 I 期、II 期和 III 期研究,直至药物上市。当然这些研究势必需要引入外部资本及合作团队,以期加快临床转化步伐。另一个计划是基于此次提出的原始创新药物开发策略,揭示一批新型天然活性分子和新靶点。


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